El papel central del microambiente en las metástasis ósea del cáncer – El tratamiento de metástasis ósea en pacientes del cáncer de próstata
UroToday.com – La mayoría de los hombres con tecnología avanzada, refractarios cáncer de próstata hormona tienen metástasis que se producen preferentemente en el esqueleto (1). ¿Por qué es malo? Las metástasis óseas son incurables y causar eventos relacionados con el esqueleto (ERE) que contribuyen morbilidad: fracturas, compresión del nervio y dolor fuerte de huesos. El artículo describe los mecanismos vinculados básicos que las metástasis óseas de unidad en una variedad de tumores sólidos. La lección que nos llevamos a casa es que el hueso se ofrece un objetivo importante para el tratamiento.
¿Qué tratamientos hay disponibles?
Aunque el cáncer de próstata causa principalmente lesiones osteoblásticas, la resorción ósea por estas metástasis es muy activa. Puede ser inhibido por fármacos como el ácido aprobado bisfosfonatos, ácido zoledrónico. Dos nuevas clases de medicamentos anti-reabsorción desarrollado para su uso en la osteoporosis están obteniendo buenos resultados en la Fase III de ensayos clínicos: los inhibidores de moléculas pequeñas de la catepsina K y el anticuerpo monoclonal contra denosumab ligando RANK (2). Estos agentes actúan en las células óseas en vez de un tumor, son paliativos eficaces contra todo tipo de metástasis óseas, pero no se han encontrado para disminuir la carga tumoral o mejorar la supervivencia en los pacientes.
Puede respuestas osteoblástica también deben ir dirigidos?
Los actuales ensayos clínicos con antagonistas de los receptores de la endotelina A están destinadas a bloquear las respuestas de hueso para la próstata-la endotelina secreta (3). Una vez más, el fármaco puede actuar sobre las células óseas para inhibir el crecimiento tumoral indirectamente (4). Los informes preliminares indican que uno de los antagonistas puede aumentar significativamente la supervivencia global (3). Otros medicamentos destinados a los osteoblastos son menos tan avanzado en el desarrollo preclínico. Hemos revisado recientemente el desarrollo de nuevos tratamientos para las metástasis óseas por cáncer de próstata (5).
tratamientos estándar podría hacer metástasis óseas peor?
Muchos tratamientos contra el cáncer causa la pérdida de hueso, incluyendo quimioterapia citotóxica y la supresión de esteroides sexuales (6,7). Los pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama y de próstata tienen múltiples supervivencias año, poniendo en riesgo permanente de EER de la terapia de la pérdida ósea inducida, que es actualmente objeto de tratos. Una preocupación adicional es que un alto recambio óseo podría atraer a las células tumorales a la estructura y estimular la metástasis. Esto se ha demostrado en modelos animales de cáncer de mama (8). El inhibidor de la HSP90 17-AAG estimula la resorción ósea por acción directa sobre los osteoclastos y en modelos animales hace metástasis óseas peor, un efecto secundario prevenibles con los medicamentos disponibles (9). Científicos básicos siguen insatisfechos con modelos animales de metástasis óseas, que imitan a sólo unos pocos de los muchos pasos en la historia natural de la enfermedad metastásica, pero este es uno de muchos casos en los que demostrar su valía en el desarrollo de fármacos preclínicos.
Direcciones futuras:
Las terapias anti-angiogénicos han sido obstaculizados por la capacidad de los tumores para eludir los inhibidores de los factores angiogénicos. Un mejor enfoque parece ser normalización de la vasculatura del tumor (10). El microambiente de los cánceres de próstata hueso proporciona un lugar fértil para crecer, causando respuestas hueso patológico. Si supiéramos la forma de normalizar el hueso, el esqueleto podría proporcionar un lugar mucho menos acogedor para las metástasis de cáncer de próstata. Sin embargo, no sabemos cómo definir "normal" para los huesos, y mucho menos que lo sea. Una meta más cerca de concretarse es la superación de la resistencia a la quimioterapia que el microambiente del hueso proporciona. Por ejemplo, la inhibición de recambio óseo aumenta la sensibilidad del cáncer de próstata a la muerte por un inhibidor de la cinasa o paclitaxel en modelos animales (11).
Referencias
1. Hess KR, Varadhachary GR, Taylor SH, Wei W, Raber MN, Lenzi R, Abbruzzese JL. Los patrones en el adenocarcinoma metastásico. Cáncer. 2006 Apr 1; 106 (7) :1624-33.
2. Deal C. Posibles nuevos objetivos farmacológicos para la osteoporosis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009 Jan; 5 (1) :20-7.
3. James Key, Caty A, Borre M, Zonnenberg BA, P Beuzeboc, T. Morris, Phung D, Dawson NA. Seguridad y eficacia de la endotelina-A específicos ZD4054 antagonista del receptor de la hormona en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas resistentes que eran libres de dolor o levemente sintomáticos: un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, fase 2 del ensayo. Eur Urol. De mayo de 2009; 55 (5) :1112-23.
4. Yin JJ, Mohammad KS, Käkönen SM, Harris S, Wu-Wong JR, Wessale JL, Padley RJ, Garrett IR, Chirgwin JM, Guise TA. Un papel causal de la endotelina-1 en la patogénesis de las metástasis óseas osteoblásticas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003 Sep 16; 100 (19) :10954-9.
5. Mohammad KS, Fournier PG, Guise TA, Chirgwin JM. Agentes de Orientación de cáncer de próstata metastásica ósea. Anticancer agentes Med Chem. De 2009, publicación electrónica antes de imprimir.
6. Smith MR. Relacionadas con el tratamiento de osteoporosis en hombres con cáncer de próstata. Clin Cancer Res.. 2006 Oct 15; 12 (20 Pt 2): 6315s-6319s.
7. Gralow JR, Biermann JS, Farooki A, Fornier MN, Gagel RF, Kumar RN, Shapiro CL, Shields A, Smith MR, Srinivas S, Van Poznak CH. NCCN Task Force Report: Salud Ósea en Atención de Cáncer. J Natl Compr Canc Netw. 2009 Jun; 7 Suppl 3: S1-S32.
8. , Zheng Y, Zhou H, Fong-Yee C, Modzelewski JR, Seibel MJ, Dunstan CR. La resorción ósea aumenta el crecimiento de tumores en un modelo de ratón de osteosclerótico metástasis del cáncer de mama. Clin Exp Metastasis. 2008; 25 (5) :559-67.
9. Yano A, Tsutsumi S, Soga S, Lee MJ, TREPEL J, Osada H, Neckers L. La inhibición de la Hsp90 activa los osteoclastos, c-Src de señalización y promueve el crecimiento de las células de carcinoma de próstata en los huesos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2008 Oct 7, 105 (40) :15541-6.
10. Fukumura D, Jain RK. Anomalías microambiente tumoral: causas, consecuencias y estrategias para normalizar. J Cell Biochem. 2007 Jul 1; 101 (4) :937-49.
11. , Kim SJ, Uehara H, Yazici S, He J, Langley RR, P, Mathew, Fan D, Fidler IJ. La modulación del microambiente del hueso con zoledronato aumenta los efectos terapéuticos de STI571 y paclitaxel frente a la metástasis ósea experimental de cáncer de próstata humano. Cancer Res. 2005 May 1; 65 (9) :3707-15.
Escrito por Sandra Casimiro, PhD, y John Chirgwin, PhD, como parte de Más allá del resumen en UroToday.com.
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